某些遗传突变导致阿尔茨海默病(AD)。但它们相对来说比较罕见。一近期研究从我的实验室,然而,表明父母没有遗传的基因改变也可能在引发疾病中起到关键作用。这是发生在细胞核的一个过程的结果,被称为基因重组(gr)。它能改变DNA”蓝图“在人类神经元中。

神经元GR作用于一种叫做app的基因。 (淀粉样前体蛋白)在老年痴呆症中起着核心作用,产生数千种应用程序DNA变异。这样 在正常大脑中可以发生变异,但在AD中会进一步改变。如果我们的数据得到确认,这这表明这些神经元的重组可能与导致老年痴呆症的疾病过程有关。我们的发现也指出了一类现有的药物,批准用于其他疾病,它可以中断GR,因此可以用来治疗阿尔茨海默病。

历史上,脑细胞和我们身体的大多数细胞都被认为含有相同的DNA蓝图,或基因组。我们知道免疫系统B细胞和T细胞中有一个例外,这是迄今为止已知的第一个接受体细胞GR的细胞类型。意味着gr变化不会传递给后代,不同于影响性细胞的生殖系变化。

在免疫系统中,基因重组创造了专门的受体识别自我与非自我(技术上,免疫球蛋白和由gr形成的T细胞受体)。上世纪70年代,Susumu Tonegawa在免疫系统中发现了gr,在此之前,对鱼类神经系统的理论研究和观察表明重组可能与大脑有关。然而,与免疫系统不同,鱼类中没有GR的分子候选者,更不用说人类了,大脑中基因重组的概念也逐渐消失了。

但在21世纪初,研究人员发现了GR的前兆。我们发现不同细胞的DNA序列不同,这意味着我们的大脑是由不同的基因组组成的巨大的镶嵌体,一种被恰当地称为“的现象基因组镶嵌。”这些变化不同于不直接影响DNA序列的表观遗传变化。科学家们现在已经确定了多种多样的序列变化,这些变化看起来是随机的,按整条染色体(非整倍体)大小的减小顺序组成,较小的拷贝数变化,更小的第1行逆转录转座子重复元件和“改变单个核苷酸的单核苷酸变异。

因此存在大脑基因组镶嵌现象,但它对什么有好处?它是如何工作的?一般的观察支持镶嵌对基因表达和细胞存活的影响。然而,具体改变的基因至今还没有确定。值得注意的是,多年来,许多候选基因被用来检测嗅觉受体的gr基因和某些细胞粘附蛋白。其他方法也发现了可能与基因重组有关的小鼠大脑发育早期神经基因的DNA链断裂。然而,再一次,没有被证实的基因出现。

没有真正的候选蛋白或基因,这项研究就像大海捞针。此外,免疫细胞最显著的是,当一个细胞通过有丝分裂(或克隆扩张”)扩增相同的基因组,从而通过常规方法进行分析,与不继续分裂的神经元形成对比。因此,单细胞或多细胞水平的评估对于理解GR是至关重要的。必须解决的问题可以通过一个类比来说明:棕色油漆可能是由棕色颜料分子均匀组成的,或者由彩色色素分子形成,混合后也呈棕色。

考虑到这一切,我们进行了研究评估镶嵌在广告大脑。我们的发现显示了更大的镶嵌主义,增加的应用程序拷贝数。最值得注意的是,APP基因中的DNA片段不仅在某些神经元中被扩增。但某些应用程序段的数量比其他应用程序段更多,暗示GR.

因此,我们使用9种不同的技术方法对app基因进行了仔细分析,这些技术方法应用于单个细胞或少量神经元集合,以解释正常和AD大脑的基因组镶嵌现象。所有这些分析得出了相同的结论,发现数千种新的应用程序变异,其特征是基因组DNA蓝图中的一系列不同的序列变化,类似于所谓的互补DNA。这些cDNA,简而言之,是RNA分子的拷贝,提供了制造蛋白质的代码。

参与了由大卫·巴尔的摩和霍华德·泰明发现的一种叫做逆转录酶的著名酶,似乎产生了将自身插入基因组(gencdnas)的cDNA,与免疫系统gr不同的过程,不涉及逆转录酶,发生在有丝分裂细胞中。在神经元中,通过这个过程,即使是一个基因也能明显地产生数千种不同的形式,基因组多样性大大增加。

基因重组发生在对刺激的反应中,刺激可以被广泛认为是使用gencdnas记录细胞事件的一种形式。随后,“GeNdDNA”重放其优点可能是不需要像将基因转录成蛋白质的正常过程那样多的时间和能量。例如,GR可能与视觉等感觉刺激有关,声音,味道,触摸和气味,以及内部的神经化学因素,甚至可以有效记录和储存产生的gencdnas的药物,而随后允许它们通过相同或可能不同的刺激进行回放。

阿尔茨海默氏症,我们的研究涉及到一个野生GR的例子,生成数量和形式显著增加的app gencdnas,包括与遗传性AD突变中发现的相同的核苷酸变化,但仅在AD神经元中以躯体和镶嵌方式发生。这些无数的应用程序变化的存在可能解释了过去的治疗试验失败,它们不能瞄准许多不同的分子实体。逆转录酶的参与表明了新疗法抑制这种酶的可能性。

事实上,已有一些证据表明,多年来一直服用逆转录酶抑制剂的艾滋病患者,随着年龄的增长,阿尔茨海默病的发病率可能更低。原则上,FDA批准的药物,如逆转录酶抑制剂,可以在今天使用,并可能对目前没有有效治疗的高危人群有特殊益处。影响不同基因的GR可能是其他数百种大脑疾病中的一种或多种的基础,也可能影响大脑以外的其他细胞类型。